ADC 抗体作为 ADC 药物的导航系统,主要负责向靶细胞输送有效载荷。
目前,ADC药物的抗体分子常采用人源化单抗,对可结晶片段(Fc)段进 行修饰,以降低抗体依赖性细胞介导细胞毒性(anti⁃ body-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC) 和补体依赖性细胞毒性(complement dependent cytotoxicity,CDC)等。首先抗体分子作为生物大 分子,存在一般生物大分子的毒性风险,如免疫原 性和免疫毒性,以及单抗可能的ADCC作用、CDC 作用、肾基底膜免疫复合物沉积等。其次,在ADC药物中,抗体分子最重要的作用是靶向作用,即将 小分子化合物定向投递到抗原抗体结合位点。如果抗体选择性较差或正常组织存在该抗原,则会造成细胞毒药物投递到正常细胞中,造成靶向毒性。
由于ADC药物靶向性较强,会造成严重的毒性后果。第三,除靶向毒性外,循环过程中 的小分子脱落可导致一定程度的脱靶毒性。抗体 分子的Fc如存在与免疫细胞Fc受体如FcγRs/ FcRN结合的活性,易与免疫细胞结合,造成免疫细 胞的杀伤。最后,ADC药物做为外源性生物大分子,还可能在循环中吞噬细胞,通过胞饮作用进入胞内造成细胞死亡。