作者: Maria L. Agostini, Erica L. Andres, Amy C. Sims, Rachel L. Graham, Timothy P. Sheahan, Xiaotao Lu, Everett Clinton Smith, James Brett Case, Joy Y. Feng, Robert Jordan, Adrian S. Ray, Tomas Cihlar, Dustin Siegel, Richard L. Mackman, Michael O. Clarke, Ralph S. Baric, Mark R. Denison.
发表期刊: mBio
DOI: 10.1128/mBio.00221-18

摘要:
新兴冠状病毒（CoVs）在人体中引发严重疾病，但目前尚无批准的治疗方法。冠状病毒的nsp14外切酶（ExoN）由于其校对功能，给抗病毒核苷的开发带来了困难。本文报道了核苷类似物GS-5734（瑞德西韦）在体外和严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）小鼠模型中能有效抑制人类和人畜共患的冠状病毒。然而，GS-5734研究中并未报告与其相关的抗药性，也未完全理解其在野生型（WT）校对冠状病毒中的作用。本文展示了GS-5734对小鼠肝炎病毒（MHV）的抑制效果，与SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的半数有效浓度（EC50）值相似。在GS-5734母核苷存在的情况下，WT MHV的传代选择了nsp12聚合酶中两个保守残基的突变，这些突变导致对GS-5734的耐药性提高了5.6倍。抗性病毒在没有GS-5734的直接共感染传代中无法与WT竞争。将MHV抗性突变引入SARS-CoV中，表现出相同的体外抗性表型，并在小鼠模型中减弱了SARS-CoV的致病性。最后，缺乏ExoN校对的MHV突变体对GS-5734显著更敏感。综合结果表明，GS-5734在完整ExoN校对活性的情况下干扰nsp12聚合酶，并且抗性可以通过增加无毒性的GS-5734浓度来克服，进一步支持GS-5734作为广谱治疗剂以对抗当代和新兴冠状病毒的发展。

关键词: RNA聚合酶, SARS-CoV, 抗病毒剂, 抗病毒耐药性, 冠状病毒, 核苷类似物

相关化合物及其CAS号

1.瑞德西韦 (Remdesivir)

CAS号: 1809249-37-3

描述: 通过抑制冠状病毒的RNA聚合酶起作用，已被广泛研究并应用于COVID-19的治疗中。

2.GS-441524

CAS号: 1191237-69-0

描述: 瑞德西韦的活性代谢产物，具有类似的抗冠状病毒活性，对猫传染性腹膜炎（FIP）的治疗尤为有效。

3.磷酸氯喹 (Chloroquine Phosphate)

CAS号: 50-63-5

描述: 传统的抗疟药物，早期研究表明其对冠状病毒有一定的抑制作用。

4.法匹拉韦 (Favipiravir)

CAS号: 259793-96-9

描述: 最初用于治疗流感病毒，也显示出对冠状病毒的抑制作用，正在进行临床试验。

5.瑞巴韦林 (Ribavirin)

CAS号: 36791-04-5

描述: 广谱抗病毒药物，已用于治疗多种病毒感染，包括呼吸道合胞病毒和丙型肝炎病毒。

这些化合物代表了当前抗病毒研究的前沿，为应对冠状病毒及其他新兴病毒提供了多种潜在的治疗选择。随着研究的深入和临床试验的推进，这些药物有望在未来的公共卫生防疫中发挥关键作用。