什么是寡核苷酸

       寡核苷酸(Oligonucleotide)，一般是指2~10核苷酸残基以磷酸二酯键连接而成的线性多核苷酸片段，但在使用这一术语时，对核苷酸残基的数目并无严格规定，在不少文献中，把含有30甚至更多核苷酸残基的多核苷酸分子也称作寡核苷酸。寡核苷酸不是单一的物质，而是这一类物质的统称。寡核苷酸可由仪器自动合成，它可作为DNA合成的引物(Primer)、基因探针(Probe)等，在现代分子生物学研究中具有广泛的用途，隶属于分子生物学范畴的分支学科之一。
       核酸药物包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、诱饵寡核苷酸、微小RNA（miRNA）、帽类似物、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、适配体（aptamer）、CPG寡核苷酸、核酶(ribozyme)、抗体核酸偶联药物（ARC）等，是基因治疗的一种形式。目前Medlife可以提供的供科研使用的寡核苷酸产品超过5000种，并且提供寡核苷酸的定制合成服务。

已上市寡核苷酸药物化学结构
（Nature reviews drug discovery）

       当前的已上市药物，无论是小分子化药，还是大分子抗体，绝大多数是以蛋白为靶标。人体内大约有20000多种的蛋白，目前已经明确有靶点机制的药物，集中在600-700种蛋白上，加上已经进入临床报道的，大约也仅仅覆盖了2000多种。大量有生理功能的蛋白，是难以作为靶点来设计或筛选药物的。如果我们把目光放到翻译成蛋白的上游，以mRNA为药物干预的目标，会极大的增加药物的治疗范围。mRNA从数量（碱基量）占整个RNA家族的比例并不高，一般不超过5%；但这5%的mRNA对生物多样性、生理活动所需的蛋白，起着决定性的作用。

寡核酸药物将可成药靶点拓展至20000多种

       在针对mRNA的药物研发策略上，可分为两大策略：长链mRNA和短链的寡核苷酸；为保持药物分子的稳定性和免疫原性，两个路径都需要对分子进行化学修饰（以避免被核酸酶快速分解），长链mRNA由于其长度，CMC是通过基因工程来合成的，因此仅能够做5'-cap修饰和3'尾端的修饰，无法做全修饰，所以在后期可优化的空间有限，也无法通过缀合方式来递送（递送问题后面我们慢慢展开）；寡核酸可以通过固相合成仪或液相的化学方法来合成，因此有可能对每一个单核苷酸都进行修饰，从而对其特异性、稳定性、药代动力学等方面进行很好的优化。经过过去三四十年的发展，寡核酸的修饰目前已经有了比较成熟的方法论和临床验证。

       在寡核酸的技术路径里，从分子结构上讲分为两大类型：单链寡核酸（一般是antisense oligonucleotide,简称ASO）和双链寡核酸（一般是small interfering RNA，简称siRNA）；大致是由16-30来个碱基构成的。

不同类型RNA的特点

寡核苷酸药物的优势

       首先可根据目标靶点设计碱基序列，靶点明确、特异性强；其次寡核苷酸药物从转录后水平进行治疗，可选择的靶点丰富，特别是能覆盖蛋白质不可成药的靶点以及开发由基因缺陷导致的遗传性疾病的相关靶点；另外寡核苷酸药物由于序列短，可采用化学合成方法，完成目标序列的装配，并结合生物学测试筛选有效序列，能够避免盲目开发，节省研发时间。

寡核苷酸药物的挑战

       寡核苷酸在细胞外稳定性低，易被核酸酶降解，加上分子量及负电荷的因素，难以进入细胞，因此在研发过程中，使其保持稳定的结构以及能够有效递送的传递载体是主要考虑的两个因素。寡核 苷酸核酸分子的改造主要包括磷酸骨架，碱基以及糖环的修饰，在改造中需要考虑多个因素，包括稳定性、药代动力学、碱基配对的亲和力等，最重要的是能够保留被功能酶及功能蛋白所识别的功能。因此，在前期研发过程中，需要对寡核苷酸进行精确的结构表征及定量。
截止2021年，FDA已经批准了15个寡核苷酸药物。

不同类型RNA的特点

寡核苷酸的应用简述

       寡核苷酸常用来作为探针确定DNA或RNA的结构，用于基因芯片、电泳、荧光原位杂交等过程中  。
       寡核苷酸合成的DNA（脱氧核糖核酸）可以用于链聚合反应，能放大确定几乎所有DNA的片段，在这个过程中寡核苷酸是作为引物，和DNA 中标记的互补片段结合，作成DNA的复制品。
       调控寡核苷酸用于抑制RNA片段，防止其翻译成蛋白，在制止癌细胞活动方面能起一定的作用。

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