在人类与癌症漫长而艰苦的斗争历程中，癌症治疗手段不断演进。从传统的手术、化疗和放疗，到新兴的靶向治疗与免疫治疗，每一次突破都为癌症患者带来了新的希望。近年来，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）异军突起，成为癌症治疗研究领域的焦点，为攻克癌症这一顽疾提供了全新的策略与方向。​

一、ADC 的构成与作用机制​
ADC 堪称是一种精妙的 “生物导弹”，它巧妙地将单克隆抗体的高度特异性与细胞毒性药物的强大杀伤力相结合。其基本结构主要包含三个关键部分：靶向特异性抗体、细胞毒性载荷以及连接子。​

靶向特异性抗体​
靶向特异性抗体犹如 “导弹的导航系统”，能够精准识别肿瘤细胞表面高度表达的特异性抗原。这些抗原通常在正常细胞上低表达或不表达，从而确保了 ADC 对肿瘤细胞的选择性攻击。常见的 ADC 靶点包括 HER2、Trop2、Nectin 4、EGFR、CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA 和 CD79b 等 。以 HER2 为例，在 HER2 阳性乳腺癌细胞中，HER2 受体的表达水平可高达 2×10⁶，而在其他细胞上仅为 2×10⁴ 。理想的用于 ADC 的抗体需具备高亲和力、高效内化能力、低免疫原性以及较长的血浆半衰期。目前，大多数 ADC 采用全人源化抗体，相较于早期的鼠源抗体，极大地降低了免疫原性。​

细胞毒性载荷​
细胞毒性载荷是 ADC 发挥抗癌作用的 “弹头”。由于仅有不到 2% 的 ADC 能够到达靶向肿瘤部位，因此，细胞毒性载荷必须具备高度的效力（纳摩尔和皮摩尔级别的半数抑制浓度，IC₅₀）。当前，常用的细胞毒性载荷主要包括微管蛋白抑制剂和 DNA 损伤剂等。理想的细胞毒素应具备高毒性、低免疫原性和良好的稳定性，并且拥有可修饰的官能团以便与单克隆抗体连接。药物抗体比（Drug - Antibody Ratio，DAR）在 ADC 的研发中至关重要，DAR 过低可能会降低疗效，而 DAR 过高则可能导致 ADC 不稳定并产生脱靶毒性。此外，科研人员还在探索新型的非毒性载荷，如 RNA 抑制剂、免疫激动剂（如 Toll 样受体和 STING 激动剂）以及促进细胞凋亡的 Bcl-xl 抑制剂等，旨在增强抗肿瘤免疫反应、拓宽治疗窗口并提高治疗的安全性和有效性。​

连接子​
连接子在 ADC 中起着至关重要的 “桥梁” 作用，它将细胞毒性载荷与抗体共价连接在一起。连接子分为可裂解和不可裂解两种类型，其主要功能是控制细胞毒性载荷的释放。可裂解连接子利用血液循环与肿瘤细胞环境的差异，通过化学裂解（如腙键和二硫键）或酶裂解（如葡糖醛酸苷键和肽键）来实现细胞毒性载荷的释放。例如，腙键连接的 ADC 在血液循环中保持稳定，而当进入癌细胞内的溶酶体（pH 4.8）和内体（pH 5.5 - 6.2）时，腙键会发生裂解，从而释放出细胞毒性载荷 。不可裂解连接子则依赖于溶酶体对整个 ADC 结构的降解，在细胞毒性载荷中保留带电氨基酸，以确保在靶肿瘤细胞内有效释放，同时防止在血浆中过早释放而对正常组织造成损害。​

二、ADC 在癌症治疗中的独特优势​

精准靶向，降低毒副作用​
传统化疗药物犹如 “散弹枪”，在杀伤肿瘤细胞的同时，往往会对正常细胞造成严重损害，导致患者出现诸多不良反应，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，极大地影响了患者的生活质量和治疗依从性。而 ADC 凭借其靶向特异性抗体，能够像 “精确制导导弹” 一样，精准地识别并结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，随后通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞，在细胞内释放细胞毒性载荷，从而实现对肿瘤细胞的精准打击，显著降低了对正常细胞的损伤，减轻了治疗过程中的毒副作用 。​

克服肿瘤耐药性​
肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是癌症治疗失败的主要原因之一。ADC 独特的作用机制为克服肿瘤耐药性提供了新的途径。一方面，ADC 可以通过与肿瘤细胞表面不同的靶点结合，避开肿瘤细胞对传统化疗药物的耐药机制；另一方面，即使肿瘤细胞对 ADC 中的细胞毒性载荷产生了耐药性，其靶向特异性抗体仍然能够发挥作用，将细胞毒性载荷精准地递送至肿瘤细胞内，继续发挥抗癌作用。例如，在 HER2 阳性乳腺癌的治疗中，部分患者对传统化疗药物或 HER2 靶向治疗药物产生耐药后，使用 ADC 药物如 T-DM1 仍能取得较好的治疗效果 。​

增强抗癌疗效​
ADC 将单克隆抗体的靶向性与细胞毒性药物的强大杀伤力相结合，能够显著增强抗癌疗效。临床研究表明，在多种癌症的治疗中，ADC 相较于传统化疗或单一的靶向治疗，能够更有效地抑制肿瘤生长、延长患者生存期并提高患者的生活质量。以 Trop2 靶点的 ADC 药物戈沙妥珠单抗（Trodelvy）为例，在 2022 年 ASCO 大会上公布的 Ⅲ 期 ASCENT 试验最新结果显示，与标准化疗相比，戈沙妥珠单抗能显著延长既往接受过 2 线以上系统治疗的复发或难治性转移性三阴性乳腺癌患者的无进展生存期（4.8 个月 vs 1.7 个月）与生存期（11.8 个月 vs 6.9 个月），且 2 年生存率更高（20.5% vs 5.5%） 。​

三、ADC 在不同癌症类型中的临床应用实例​

乳腺癌​
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。ADC 在乳腺癌治疗中取得了显著进展，尤其是在 HER2 阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌的治疗中表现出色。​
HER2 阳性乳腺癌：HER2 阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的 20% - 25%，这类患者通常预后较差。曲妥珠单抗（Trastuzumab）的出现改变了 HER2 阳性乳腺癌的治疗格局，但仍有部分患者会出现耐药。T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）作为首款获批用于 HER2 阳性乳腺癌治疗的 ADC 药物，将曲妥珠单抗与细胞毒性药物美登素（DM1）通过不可裂解的硫醚连接子连接在一起。临床研究显示，对于 HER2 阳性、既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的晚期乳腺癌患者，T-DM1 相较于拉帕替尼联合卡培他滨，能够显著延长患者的无进展生存期（9.6 个月 vs 6.4 个月）和总生存期（30.9 个月 vs 25.1 个月） 。​
三阴性乳腺癌：三阴性乳腺癌由于缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和 HER2 的表达，缺乏有效的靶向治疗药物，预后较差。Trop2 在三阴性乳腺癌中的阳性率高达 90% 以上，为三阴性乳腺癌的治疗带来了新希望。戈沙妥珠单抗（Trodelvy）作为首款获批的 Trop2 靶点 ADC，在三阴性乳腺癌治疗中展现出了卓越的疗效。根据 ASCENT 试验结果，与标准化疗相比，戈沙妥珠单抗治疗复发或难治性转移性三阴性乳腺癌患者的整体缓解率更高（31% vs 14%），中位无进展生存期（4.8 个月 vs 1.7 个月）和中位总生存期（11.8 个月 vs 6.9 个月）均显著延长 。​

肺癌​
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，ADC 在肺癌治疗领域也逐渐崭露头角，尤其是在非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗中。​
非小细胞肺癌：非小细胞肺癌约占所有肺癌的 85%，包括腺癌、鳞癌等多种组织学类型。Trop2 靶点 ADC 在非小细胞肺癌，特别是靶向治疗耐药（尤其是奥希替尼等第三代 EGFR 抑制剂耐药）的患者治疗中展现出了巨大潜力。DS-1062（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）是一款 Trop2 靶点的 ADC，早期试验中，用于治疗既往靶向治疗或化疗耐药的非小细胞肺癌患者，Dato-DXd 的整体缓解率达到了 35%，中位缓解持续时间 9.5 个月；在这些接受治疗的患者当中，69% 的患者曾经接受过奥希替尼治疗 。国产的 Trop2 靶点 ADC SKB264 在经治的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，整体缓解率达到了 43.6%，疾病控制率 94.9%，中位缓解持续时间 9.3 个月 。​
小细胞肺癌：小细胞肺癌约占所有肺癌的 15%，具有侵袭性强、转移早、预后差等特点。目前，Trop2 靶点 ADC 在小细胞肺癌治疗中也显示出一定疗效。根据一项小型试验的结果，在 53 例一线化疗失败的小细胞肺癌患者当中，Trodelvy 治疗的整体缓解率为 15%，有 60% 的受试者观察到了肿瘤缩小 。​

其他癌症类型​
除了乳腺癌和肺癌，ADC 在其他多种癌症类型的治疗中也取得了积极进展。例如，在尿路上皮癌中，Trop2 靶点 ADC 药物展现出了良好的治疗潜力；在淋巴瘤中，针对 CD19、CD22 等靶点的 ADC 药物在临床试验中也取得了令人鼓舞的结果 。​

ADC 面临的挑战与未来发展方向​

面临的挑战​
脱靶毒性：尽管 ADC 具有靶向特异性，但在实际应用中，仍可能出现脱靶毒性。这主要是由于 ADC 在血液循环中可能会发生连接子的提前裂解，导致细胞毒性载荷过早释放，对正常组织造成损伤。此外，肿瘤细胞表面抗原的异质性以及正常组织中低水平的抗原表达，也可能导致 ADC 对正常细胞的非特异性结合，从而引发脱靶毒性 。​
耐药性：随着 ADC 在临床中的广泛应用，肿瘤细胞对 ADC 产生耐药性的问题逐渐凸显。肿瘤细胞可能通过多种机制对 ADC 产生耐药，如降低靶点抗原的表达、改变连接子的裂解方式、增强对细胞毒性载荷的解毒能力等。耐药性的出现严重影响了 ADC 的治疗效果，成为限制其临床应用的重要因素 。​
研发成本与生产工艺：ADC 的研发涉及多个复杂的环节，包括靶点的筛选、抗体的制备、细胞毒性载荷的选择、连接子的设计以及 ADC 的组装和质量控制等，研发成本高昂。此外，ADC 的生产工艺要求极高，需要确保产品的一致性和稳定性，这也增加了生产的难度和成本 。​

未来发展方向​
优化 ADC 设计：为了克服当前面临的挑战，科研人员正在致力于优化 ADC 的设计。例如，开发更加稳定的连接子，减少连接子在血液循环中的提前裂解；设计能够特异性识别肿瘤细胞表面异质性抗原的抗体，提高 ADC 的靶向性；探索新型的细胞毒性载荷，增强 ADC 的抗癌活性并降低耐药性 。​
联合治疗策略：联合治疗是提高癌症治疗效果的重要策略之一。将 ADC 与其他抗癌药物，如化疗药物、靶向治疗药物、免疫治疗药物等联合使用，有可能发挥协同作用，增强抗癌疗效，同时降低耐药性的发生风险。目前，多项临床试验正在探索 ADC 联合治疗在不同癌症类型中的应用 。​

拓展新的靶点和适应症：尽管目前已经有多个 ADC 靶点得到了广泛研究，但仍有许多潜在的靶点有待挖掘。科研人员正在积极寻找新的肿瘤特异性抗原，开发针对这些靶点的 ADC 药物，以拓展 ADC 的应用范围。此外，ADC 在一些罕见癌症和难治性癌症中的应用研究也在不断推进，有望为这些患者提供新的治疗选择 。​
抗体偶联药物（ADC）作为一种创新的癌症治疗药物，凭借其独特的作用机制和显著的临床疗效，在癌症治疗研究领域展现出了巨大的潜力。虽然目前 ADC 在临床应用中仍面临一些挑战，但随着科研人员对其作用机制的深入理解以及技术的不断创新，ADC 有望在未来成为癌症治疗的重要手段之一，为更多癌症患者带来生存的希望。