Title：Small-molecule PROTACs: An emerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs
标题：小分子PROTACs：一种新兴且有前景的靶向治疗药物开发方法

作者 / Authors:

An S, et al.

发表期刊 / Journal:

EBioMedicine, 2018 Oct;36:553-562.

摘要 / Abstract:

PROTACs（蛋白降解诱导剂）是一类小分子化合物，通过特异性连接目标蛋白和E3泛素连接酶，诱导目标蛋白的降解。这一机制使得PROTACs不同于传统的抑制性药物，后者通常通过直接与目标蛋白结合抑制其活性。PROTACs能够通过“分子重编程”来调节蛋白质的水平，具有独特的优势，如对多种疾病，尤其是癌症，具有广泛的应用潜力。

PROTACs的优点包括：

1. 快速且深刻的目标蛋白降解：PROTACs能够迅速且持久地降解目标蛋白。
2. 强大的下游信号抑制：通过降解特定蛋白，PROTACs能够有效抑制相关信号通路。
3. 增强的靶向选择性：PROTACs具有强大的选择性，可以选择性地降解特定的蛋白，而不影响其他蛋白的功能。
4. 克服传统小分子抑制剂的耐药性：由于其独特的机制，PROTACs能够克服传统抑制剂的耐药性问题。

此外，文章还讨论了小分子PROTACs在临床应用中的最新进展，特别是在肿瘤异种移植模型中的应用。小分子PROTACs在这些模型中显著减缓了肿瘤的进展，证明了其在抗癌治疗中的潜力。

研究重点 / Key Highlights:

1. PROTACs的机制：PROTACs通过特异性连接目标蛋白与E3泛素连接酶，从而诱导目标蛋白的降解。这种方式能够有效抑制目标蛋白的功能，并通过“分子重编程”调节蛋白质水平。
2. 临床应用前景：PROTACs展现了在抗癌和其他疾病治疗中的巨大潜力，尤其是在治疗那些难以用传统小分子药物靶向的目标。
3. 小分子PROTAC的优势：与传统的小分子抑制剂相比，PROTACs能够克服药物耐药性，且具有更高的靶向选择性。
4. 药物开发的挑战与机遇：尽管PROTACs具有巨大的应用潜力，但在实际应用中也面临一些挑战，包括分子稳定性、药物递送系统等问题。