Title:Abstract P5-04-18: ARV-471, an oral estrogen receptor PROTAC degrader for breast cancer

标题： 摘要 P5-04-18：ARV-471，一种用于乳腺癌的口服雌激素受体 PROTAC 降解剂

Authors:JJ Flanagan et al.

作者： JJ Flanagan 等

Published at:San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS)

发布于： 圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS)

Abstract Summary

Objective: ARV-471 is a PROTAC-based oral therapeutic designed to degrade estrogen receptor alpha (ERα). This is a novel strategy to treat ER-positive breast cancer, especially for patients who have developed resistance to endocrine therapies.

摘要概述

研究目标： ARV-471 是一种基于 PROTAC 的口服治疗药物，旨在降解雌激素受体 α（ERα）。这是一种针对 ER 阳性乳腺癌的新型治疗策略，尤其适用于对内分泌治疗耐药的患者。

Methodology:

• Mechanism: ARV-471 targets ERα for degradation by recruiting an E3 ligase (cereblon), facilitating ubiquitination and proteasome-mediated destruction of the receptor.
• Preclinical Models: The compound was tested in vitro and in vivo, demonstrating efficient ERα degradation and potent anti-tumor activity.
• Safety and Efficacy: Preclinical toxicity studies showed good tolerability, supporting the transition to clinical evaluation.

研究方法：

• 作用机制： ARV-471 通过招募 E3 连接酶（cereblon），靶向 ERα 实现降解，促进泛素化并通过蛋白酶体途径清除受体。
• 模型测试： 在体外和体内模型中测试该化合物，显示高效的 ERα 降解和显著的抗肿瘤活性。
• 安全性和疗效： 临床前毒性研究显示良好的耐受性，支持其进入临床评估阶段。

Results:

1. ARV-471 achieved dose-dependent degradation of ERα in multiple breast cancer cell lines.
2. Significant tumor growth inhibition was observed in xenograft models, including models resistant to fulvestrant and other endocrine therapies.
3. The compound showed synergistic potential when combined with CDK4/6 inhibitors.

研究结果：

1. ARV-471 在多种乳腺癌细胞系中实现了剂量依赖性 ERα 降解。
2. 在异种移植模型中观察到显著的肿瘤生长抑制，包括对氟维司群（Fulvestrant）和其他内分泌治疗耐药的模型。
3. 与 CDK4/6 抑制剂联合使用时显示出协同潜力。

Conclusion: ARV-471 represents a promising advancement in the treatment of ER-positive breast cancer, offering a new option for patients with resistance to standard therapies.

研究结论： ARV-471 是 ER 阳性乳腺癌治疗的一项重大进展，为耐药患者提供了新的选择。

Related Compounds and CAS Numbers (相关化合物及 CAS 号)

在文献中提到的相关化学成分和可能的参考化合物如下：

1. Fulvestrant (氟维司群):
   • CAS 号：129453-61-8
   • 用于靶向 ER 的小分子，可能是 ARV-471 设计中的雌激素受体配体部分。
2. Pomalidomide (泊马度胺):
   • CAS 号：19171-19-8
   • 常用作 PROTAC 设计中的 E3 泛素连接酶配体部分。
3. ARV-471 的潜在化学衍生物:
   • 具体结构和 CAS 尚未公开，但可参考 Arvinas 专利数据库。